Amazonia amat jarang diduduki manusia. Terdapat pendudukan manusia yang bertaburan di pedalaman, tetapi kebanyakan pendudukanya tinggal di beberapa bandar besar yang terletak di tebing sungai Amazon dan sungai-sungai lain, seperti Iquitos (Peru), Manaus dan Belém (Brazil). Hutannya juga mengalami pembasmian untuk membuka ruang terutamanya untuk penanaman kacang soya dan penternakan. Pada masa yang sama para penghuni hutan memetik getah liar dan kacang Brazil tanpa menebang pokok untuk membentuk kesan penggunaan hutan yang mapan oleh manusia.

Pertubuhan terbesar yang memperjuangkan hak orang asli di kawasan ini ialah COICA, iaitu sebuah suprapertubuhan yang meliputi semua pertubuhan hak pribumi yang berkhidmat di kawasan Lembangan Amazon di beberapa negara.

Perdagangan di sungai

Sungai merupakan laluan utama pengangkutan insan dan hasil keluaran di Lembangan Amazon, dengan kaedah pengangkutan yang terdiri daripada rakit, kanu, perahu dan kapal.

Pertanian peluang mapan di kawasan tak terbangun

Banjir bermusim menggali dan menaburkan semula lanar yang kaya dengan nutrien kepada pantai dan pulau, sekaligus membolehkan pertanian padi, kekacang dan jagung di sepanjang tebing sungi pada musim kemarau tanpa pertambahan baja, di samping pertanian tebang bakar di dataran banjir yang lebih tinggi. Perikanan membekalkan sumber makanan tambahan sepanjang tahun, sementara ayam ternak lepas tidak perlu mencari makanan di tempat yang sangat jauh. Arang yang terhasil daripada bangkai pokok di hutan dan tebing diambil untuk kegunaan penduduk bandar. Pengeksploitan daging hutan juga giat dijalankan, terutamanya rusa dan tuntung.

Pertanian tak mapan di kawasan terbangun

Pembasmian hutan yang berleluasa, khususnya di Brazil amat membimbangkan seluruh dunia kerana ia akan mengakibatkan kepupusan spesies hidupan yang dikenali mahupun tidak, sekaligus mengurangkan kepelbagaian biologi dan menjejaskan mutu tanih, air dan udara. Proses pembasmian hutan turut berakhir dengan penghasilan arang besar-besaran untuk proses-proses perkilangan seperti pembuatan keluli. Lembangan Amazon banyak bertanih cetek tidak boleh digunakan lagi selepas beberapa musim tanpa penambahan baja import.